Andrologie

Confirmation de la nécessité d’un taux minimal de testostérone circulante pour une efficacité maximale des inhibiteurs de la phosphodiestérase de type V dans le traitement de la dysfonction érectile.

Analyse par le Dr Dany Jawhari, Dijon, France

De l’article de J. Buvat, F. Montorsi, M. Maggi, H. Porst, A. Kaipia, M.H Colson, B. Cuzin, I. Moncada, A. Martin-Morales, A. Yassin, E. Meuleman, I. Eardley, J.D Dean, et R. Shabsigh. Hypogonadal men non-responders to the PDEV-inhibitor tadalafil benefit from normalization of testosterone levels with 1% hydroalcoholic testosterone gel in the treatment of erectile dysfunction (TADTEST study). J Sex Med, 2011; 8:284-293.

Introduction

On sait que 30 à 35 % des hommes présentant une Dysfonction Erectile (DE) ne répondent pas de façon satisfaisante aux inhibiteurs de la phosphodiestérase de type V (IPDE5s). Parmi les causes de cet échec, on a souvent évoqué la responsabilité d’un déficit en testostérone (DT). En effet, chez les animaux de laboratoire, l’efficacité des IPDE5s est abolie par la castration, et restaurée par l’administration de testostérone, et il a été démontré que la NO-synthase et la PDE5 sont dépendantes de la testostérone (la seconde l’est aussi chez l’homme). Par ailleurs, plusieurs études observationnelles ont rapporté que chez les hommes avec DE, un taux faible de testostérone semblait associé à une réponse médiocre au sildénafil ou au tadalafil, et que chez certains hommes qui présentaient une DE, un DT et qui ne répondaient pas correctement aux IPDE5, l’administration de testostérone améliorait la réponse au traitement.

La nécessité d’un taux minimal de testostérone pour une efficacité optimale des IPDE5 n’a cependant jamais été prouvée dans l’espèce humaine. Seule deux études randomisées avec groupe témoin avaient été consacrées à ce sujet avant l’étude de Buvat et coll. La première, d’Aversa et coll, avait bien observé chez des sujets avec DE d’origine artérielle, qui ne répondaient pas de façon satisfaisante au sildénafil, une amélioration plus marquée de la réponse après application de patchs de testostérone que de patchs placebo. Mais l’étude ne portait que sur 20 cas, donc seulement 10 dans chaque groupe, et la réalité du DT était contestable, puisque les patients avaient en fait un taux de testostérone non pas inférieur à la norme, mais se situant dans le quart inférieur des valeurs normales. De plus l’étude n’avait duré que 4 semaines. L’autre étude, de Shabsigh et coll, était plus convaincante car elle avait porté sur un nombre plus important d’hommes avec DE et DT, le DT étant cette fois plus marqué (testostérone totale < 4 ng/ml, ce qui englobe les valeurs basses, mais aussi les valeurs situées dans le quart inférieur des valeurs normales), tandis qu’elle avait duré 12 semaines. Cette fois c’était un gel de testostérone qui avait été comparé à un gel placebo, et qui, après 4 semaines, avait amélioré de façon significativement plus importante que le gel placebo le score du Domaine de la Fonction Erectile (DFE) de l’Index International de la Fonction Erectile (IIEF), ainsi que le score du Domaine de la Fonction Orgasmique, celui du domaine de la Satisfaction Sexuelle, et le score global de l’IIEF. Cependant le niveau de signification de la différence statistique était faible, p< 0.05, et la différence entre le groupe traité par gel de testostérone et celui recevant le gel placebo s’amenuisait après la 4ème semaine, perdant alors toute signification statistique. Ces résultats ne permettaient de conclure ni à une authentique amélioration de la réponse au sildénafil par sa combinaison avec le gel de testostérone, ni à la responsabilité du DT dans la non réponse initiale. L’étude de Buvat et coll fut entreprise de façon à trancher définitivement en faveur ou défaveur d’une dépendance de l’efficacité des IPDE5s vis-à-vis de la testostérone dans l’espèce humaine, et de la possibilité d’améliorer la réponse érectile des sujets non-répondeurs aux IPDE5 avec taux faible de testostérone par la combinaison d’une administration de testostérone.

Patients et méthodes

L’étude s’est déroulée en deux phases. Dans un premier temps, les auteurs ont soumis des hommes présentant une DE et des taux de testostérone bas ou limites (< 4ng/ml pour la testostérone totale ou < 1 ng/ml pour la testostérone biodisponible) à une phase de confirmation de la non réponse aux IPDE5, au cours de laquelle les sujets recevaient une prise quotidienne de Tadalafil (Cialisâ), qui était considérée à l’époque comme le schéma thérapeutique permettant d’obtenir l’effet maximum du traitement par IPDE5. Ce projet était né à l’époque où le Pr Mc Mahon avait rapporté les premiers résultats de ses études pilotes, qui montraient qu’une prise quotidienne du tadalafil à la dose de 10, ou même, en cas d’échec, de 20 mg par jour permettait de récupérer plus de 50% des échecs du tadalafil pris à la demande. Tous les patients inclus dans l’étude ont donc reçu 10 mg par jour de Tadalafil, et seuls ceux qui s’avéraient non répondeurs à ce traitement après 4 semaines (score de 2, 3 ou 4 à la question 3 de l’IIEF, et de 2 ou 3 à la question 4, et au moins 50% d’échecs lors des essais de rapports sexuels) ont été inclus dans la seconde phase.

Au cours de cette seconde phase, les patients ont poursuivi leur traitement quotidien par IPDE5 (10 mg de tadalafil chaque jour) et ont reçu en plus, de façon randomisée et en double aveugle, soit 50 mg de gel de testostérone (5g de testostérone par jour), soit la même dose d’un gel placebo. Au cas où le patient ne soit pas satisfait de l’amélioration obtenue après 4 ou 8 semaines, il lui était possible de doubler la dose du gel. Les résultats du traitement ont été évalués par l’IIEF, et particulièrement par l’augmentation du score du DFE de l’IIEF par rapport au niveau de départ (critère principal d’évaluation), par les différentes questions du questionnaire SEP, et particulièrement la question SEP 3 (Vous a-t-il été possible de maintenir votre érection jusque l’éjaculation ?), ainsi que par différents dosages hormonaux.

Résultats

269 patients non répondeurs à au moins 4 essais de prise d’un IPDE5 (quel qu’il soit) à dose maximale ont été sélectionnés dans cette étude multicentrique et internationale, et soumis à la prise quotidienne de tadalafil, parmi lesquels lors d’une première évaluation après 4 semaines 17% répondaient au traitement, et 14.6% avaient récupéré une fonction érectile considérée normale selon un score du DFE > 26. Les 173 patients non répondeurs à la prise de 10 mg de Tadalafil/jour  furent randomisés et reçurent un gel soit placebo, soit contenant de la testostérone. Du fait que le critère hormonal d’inclusion dans l’étude était soit un taux de testostérone totale < 4 ng/ml, soit un taux de testostérone biodisponible < 1 ng/ml, ce qui, tenant compte des limites de la normale dans le laboratoire central considéré, conduisait à inclure non seulement les sujets qui présentaient des valeurs basses, mais aussi, les sujets qui présentaient des valeurs normales basses, situées dans le quartile inférieur des valeurs normales, tant pour la testostérone totale que pour la biodisponible, les valeurs moyennes de l’ensemble de la population n’étaient que modérément abaissées en base, puisque de 3.37 ng/ml pour la testostérone totale, et de 0.73 ng/ml pour la biodisponible. Ces valeurs ont augmenté de façon significative sous gel de testostérone (maximum à 6.67 ng/ml pour la totale et 1.67 ng/ml pour la biodisponible après 8 semaines d’administration de gel).

Lorsque les résultats ont été analysés dans l’ensemble de la population étudiée (N=173), il fut constaté que, de façon inattendue, tant le score du DFE que le taux de succès des rapports augmentèrent de façon significative non seulement sous testostérone, mais également sous placebo. Après 8 semaines de gel, moment de l’étude où les taux de testostérone étaient à leur maximum l’augmentation  du score du DFE était de 4.9 points sous placebo, et 5.15 sous testostérone. Les proportions des sujets améliorés étaient de 37% sous placebo et 42% sous testostérone, et celles des sujets ayant normalisé leur score du DFE (> 26) étaient de 24% sous placebo et 30% sous testostérone. L’amélioration des critères d’efficacité fut progressive tout au long de l’étude. Bien que les critères d’efficacité se soient améliorés de façon légèrement plus importante dans le groupe testostérone que dans le groupe placebo, la différence n’était statistiquement significative à aucun moment. Dans ces conditions, l’effet thérapeutique ne pouvait être du au seul gel de testostérone, et résultait a priori principalement d’un effet bénéfique progressif du tadalafil, mettant plus de temps à atteindre son maximum qu’il n’avait été imaginé par les auteurs lorsqu’ils avaient élaboré le protocole de l’étude. Cet effet semblait en effet s’accentuer progressivement tout au long des 24 semaines de l’étude, si l’on inclut la période de confirmation de la non réponse aux IPDE5 où les sujets n’avaient reçu que du tadalafil.

L’association de la testostérone au tadalafil augmentait cependant probablement l’efficacité de l’IPDE5, puisque le niveau des différents critères d’efficacité était un peu plus élevé dans le groupe testostérone que dans le groupe placebo. Des analyses post-hoc ont donc été entreprises afin de rechercher s’il existait un niveau seuil de testostérone circulante au-dessous duquel le bénéfice apporté par la combinaison du gel de testostérone était plus important et atteignait le niveau de la signification statistique. Pour ce faire, la population d’ensemble a été divisée en sous-populations en fonction du taux basal de testostérone des patients, mesuré lors de l’inclusion dans l’étude. Ont particulièrement été étudiées les sous-populations des 126 patients qui avaient un taux de testostérone total <4 ng/ml (16 nmol/l, ce qui était le seuil d’inclusion dans l’étude de Shabsigh et coll), celles des 98 patients qui avaient un taux < 3.46 (12 nmol/l, qui est la limite au dessus de laquelle nombre de sociétés savantes, dont le Standard Committee de l’ISSM, excluent l’existence d’un DT), celle des 73 patients qui avaient un taux de testostérone < 3 ng/ml (10.4 nmol/l, seuil au niveau duquel l’Endocrine Society Américaine fixe la limite supérieure du DT), et celle des 40 patients qui avaient un taux basal de 2.31 ng/ml (8 nmol/l, qui est le niveau au-dessous duquel nombre de sociétés savantes, dont le Standard Committee de l’ISSM, estiment qu’il existe indubitablement un DT). Chez les sujets du groupe testostérone, l’amélioration des critères d’efficacité s’avéra significativement plus importante que l’amélioration correspondante dans le groupe placebo chez les sujets dont le taux basal de testostérone était < 3 ng/ml, la signification statistique se confirmant dans la sous population < 2.31 ng/ml. De façon remarquable, il apparut qu’alors que si dans la population d’ensemble (173 patients) la DE s’améliorait de façon significative sous l’effet du seul tadalafil (groupe placebo), l’ampleur de cette amélioration diminuait de façon inversement corrélée au taux basal de testostérone des patients. Ainsi l’augmentation du score du DFE de l’IIEF, qui était de 4.44 points dans l’ensemble de la population, soit un niveau compatible avec une amélioration clinique significative, puisqu’on se situe à un gain de 4 points le seuil d’une telle amélioration clinique significative, était encore de 4.1 dans la sous-population avec testostérone basale < 3.46 ng/ml, mais diminuait à 2.33 dans la sous-population < 3 ng/ml, et à seulement 1.13 dans la sous-population < 2.31 ng/ml. Ceci suggérait donc qu’il fallait un taux de testostérone circulante d’au moins 3 ng/ml pour une efficacité optimale du tadalafil pris quotidiennement à la dose de 10 mg/jour.

Les analyses portant sur l’amélioration du taux de succès des rapports en terme d’érection maintenue jusque l’éjaculation (SEP 3) ont donné les résultats comparables. Les différences entre groupes testostérone et placebo n’étaient pas statistiquement significatives dans les sous-populations incluant des patients avec taux basal de testostérone > 3 ng/ml, mais devenaient significatives en dessous de cette valeur. L’augmentation de la proportion des rapports réussis par rapport à la proportion rapportée lors de l’inclusion dans l’étude, qui était de 30 à 38 % dans le groupe testostérone, diminua de façon inversement proportionnelle au taux de testostérone basal dans le groupe placebo. De l’ordre de 30 % dans la population d’ensemble, elle n’était que de 13 % dans la sous-population < 3 ng/ml, et 9 % dans la population < 2.31 ng/ml.

De la même façon, les améliorations significatives des autres critères d’efficacité, et particulièrement du score d’ensemble de l’IIEF, et des scores des domaines de la fonction orgasmique et de la satisfaction de la qualité de l’érection, ne furent observés que dans la sous-population avec taux basal de testostérone < 3 ng/ml.

Tableau: Augmentation des deux principaux critères d'efficacité (score du Domaine de la Fonction Erectile de l'IIEF [DFE] et pourcentage des essais de rapports "réussis" [érection maintenue jusque l'éjaculation]) après huit semaines d'association d'un gel de testostérone (T) ou d'un gel placebo (Pl) à la prise quotidienne de 10 mg de tadalafil, dans l'ensemble d'une population de non répondeurs à la prise à la demande d'un IPDE5 présentant un taux de testostérone bas ou normal bas, et dans des sous-populations définies par leur taux basal de testostérone totale (TT) mesuré avant inclusion dans l'étude.

Conclusions : Les principales conclusions de cette étude très intéressante mais complexe sont les suivantes :

  • à soi seule, la prise de 10 mg/jour de tadalafil a récupéré environ 40 % des échecs de la prise à la demande des différents IPDE5 commercialisés en France chez des hommes avec taux de testostérone bas ou dans la zone basse de la normale. Sous ce traitement environ 25 % des hommes qui semblaient résistants au traitement par IPDE5 ont retrouvé une fonction érectile normale, selon un score du DFE supérieur à 25. Il est à noter qu’une telle prescription serait hors A.M.M dans la plupart des pays, puisque la prise quotidienne n’est officiellement autorisée que pour la dose de 5 mg/jour. Ces résultats confirment les études anciennes de Mac Mahon
  • l’efficacité d’un tel traitement par tadalafil 10 mg/jour ne s’établit cependant que de façon progressive. Après 4 semaines, seuls 17% des patients étaient nettement améliorés. La proportion des sujets améliorés à continué d’augmenter jusqu’au moins 12, sinon 16 semaines d’administration
  • l’efficacité du tadalafil 10 mg en prise quotidienne, et on peut le supposer l’efficacité de tout IPDE5 pris à la demande, est cependant nettement moindre chez les hommes qui ont un taux basal de testostérone inférieur à 3 ng/ml, et devient très faible au dessous de 2.3 ng/ml. Dans ces sous-populations la combinaison au tadalafil d’un traitement par la testostérone augmente significativement la réponse érectile. On peut supposer qu’il en serait de même en cas de traitement par IPDE5 pris à la demande.
  • Cette étude comporte cependant des limites qui méritent d’être soulignées :  le fait qu’il ait fallu recourir à des analyses post-hoc pour confirmer l’intérêt de l’association d’un traitement par la testostérone à l’IPDE5, le caractère modéré des coefficients de signification statistique (qui peut aussi s’expliquer par la faiblesse numérique des sous-populations avec testostérone < 3 et < 2.3 ng/ml), et le caractère très dispersé des significativités statistiques observées au niveau des différents paramètres d’efficacité analysés dans cette étude ne permettent pas d’affirmer de façon absolument définitive la dépendance de l’efficacité des IPDE 5 vis-à-vis d’un taux minimal de testostérone dans l’espèce humaine, et donc celle de l’intérêt d’une combinaison d’un traitement par la testostérone en cas de non réponse aux IPDE 5 chez un sujet avec taux de testostérone < 3 ng/ml. La probabilité d’une telle dépendance est toutefois renforcée par les résultats de cette étude, qui apporte des preuves scientifiques plus fortes que ne l’avaient fait les deux autres études randomisées citées dans l’introduction.

En pratique : bien que cette étude ne permette pas de le confirmer de façon absolue, l’hypothèse d’une dépendance de l’efficacité des IPDE5 vis-à-vis d’un taux seuil de testostérone circulante apparait très probable également dans l’espèce humaine. Ce seuil n’était pas connu jusqu’à présent et semble se situer à 3 ng/ml en ce qui concerne la testostérone totale. Ceci confirme l’intérêt du dosage de testostérone chez les sujets avec DE, et ce d’autant plus que la réponse aux IPDE5 est sub-optimale. Dans ce dernier cas, cette étude justifie un essai d’association d’un traitement par la testostérone à l’IPDE5.

Remerciements au Dr Buvat pour avoir fourni à titre d'illustrations des versions traduites en Français d'une partie des figures et tableaux de l'article original

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