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Déficit en Testostérone et Dysfonction Erectile

Gilbert Bou Jaoudé, Jacques Buvat,  Lille, France

Résumé

Le rôle du déficit en testostérone dans la dysfonction érectile (DE) du sujet âgé est controversé. S’il lui est associé dans prés de 15% des cas, les essais de traitement par la testostérone n’améliorent nettement que 36% en moyenne des hommes de plus de 50 ans consultant pour DE et présentant un taux de testostérone inférieur à 3 ng/ml. Leur déficit en testostérone semble parfois plus la conséquence que la cause de leur DE, et dans beaucoup de cas des facteurs associés, particulièrement vasculaires, limitent la possibilité d’amélioration par le seul traitement hormonal. En dépit de cette efficacité limitée du traitement par la testostérone, il est essentiel de doser cette hormone chez les hommes de plus de 50 ans qui consultent pour DE : en cas de taux abaissé, la testostérone peut restaurer les érections spontanées, elle seule améliorera le désir. Elle peut aussi corriger les symptômes extra sexuels de l’hypogonadisme. Enfin chez certains hommes un taux minimal de testostérone est probablement nécessaire pour une pleine efficacité des Inhibiteurs de la Phosphodiestérase de type 5 (IPDE5). Pour ces diverses raisons un traitement combiné testostérone-IPDE5 est souvent nécessaire chez l’homme âgé consultant pour DE.

Mots clés : Testostérone, dysfonction sexuelle, androgénothérapie, inhibiteurs de la PDE5, traitement combiné

Le Déficit en Testostérone (DT) a longtemps été l’une des principales causes évoquées de la Dysfonction Erectile (DE), avec les causes psychologiques. Au cours des deux dernières décennies, son rôle a été par contre très controversé, particulièrement du fait de la découverte de l’importance des facteurs vasculaires. Depuis quelques années, on observe un renouveau d’intérêt pour la place du déficit hormonal dans la DE.

I - Diagnostic du Déficit en Testostérone

Selon les très récentes recommandations de l’International Consultation on Sexual Medicine (ICSM), qui s’est tenue à Paris en juillet 2009 (1), un bilan hormonal à la recherche d’un DT est nécessaire dans les 3 types de dysfonctions sexuelles masculines pour lesquelles on a trouvé une association significative avec cette anomalie hormonale : la DE, le Désir Sexuel Hypoactif et l’Ejaculation Retardée.

Le premier dosage à effectuer est celui de la Testostérone Totale (TT). Si le taux de TT est bas, il est recommandé de :

  • effectuer un second dosage de TT pour vérifier la constance de l’anomalie, eu égard à la labilité des taux de cette hormone. Plusieurs études ont montré que ce second dosage trouvera une valeur normale dans environ 30 % des cas (2)
  • associer un dosage de la SHBG qui permettra de calculer la Testostérone Libre calculée  (TLc) et éventuellement la Testostérone Biodisponible calculée (TBc) à partir, par exemple, du calculateur qui est librement accessible sur le site de l’International Society for the Study of Aging Male (ISSAM) : www.issam.ch/freetesto.htm
  • et des dosages de LH sérique (qui permettra de situer l’origine périphérique ou centrale du DT) et de la prolactinémie (l’hyperprolactinémie est une cause fréquente et particulièrement importante du DT par les conséquences de l’adénome hypophysaire qui lui est souvent associé) (3)

Par ailleurs, tout en rappelant qu’il n’y a pas de limite inférieure universellement acceptée du taux normal de la TT, plusieurs panels d’experts, dont celui de l’ISCSM, sont arrivés à un accord sur les taux de TT qui nécessitent ou non un traitement par la testostérone (1,4,5,6). En rappelant qu’un traitement par la testostérone ne doit être envisagé qu’à  condition que la diminution de la testostérone soit associée à des symptômes compatibles avec un DT. On ne traite pas les DT exclusivement biologiques, non symptomatiques (1,4,5)

  • Un taux de TT > 12 nmol/l (3.5 ng/ml) ne nécessite pas, habituellement, de supplémentation androgénique et peut généralement être considéré normal
  •  un taux de TT < à 8 nmol/l (2.3 ng/ml) requiert habituellement un traitement par la testostérone, et s’accompagne généralement de symptômes sexuels déficitaires
  •  entre ces deux taux, on se trouve dans une zone « grise », au niveau de laquelle, en fonction de la variabilité individuelle de la sensibilité à la testostérone, certains sujets ont des symptômes cliniques de DT, tandis que d’autres auront suffisamment de testostérone pour un fonctionnement de type eugonadique. De plus le taux de la TT peut être mal corrélé au taux de la Testostérone Biodisponible, seule capable de pénétrer les cellules cibles, du fait de variations de la protéine porteuse, la SHBG. Ceci se voit spécialement chez les sujets obèses, et c’est très souvent le cas chez les hommes qui consultent pour DE (1), et chez ceux qui ont une résistance à l’insuline (diminution de la SHBG) comme chez les hommes âgés (augmentation de la SHBG). La mesure du taux de la TL (par la méthode de dialyse à l’équilibre, réservée aux services hospitaliers spécialisés, mais pas  par le dosage par analogue disponible dans de nombreux laboratoires, mais considéré non fiable par les Endocrinologues, ou le calcul de la TL (TLc) à partir de la TT et de la SHBG, peuvent aider à une évaluation plus précise de l’androgénicité. La limite inférieure la plus souvent admise est de 225 pmol/l (65 pg/ml).

C’est chez les hommes dont le taux de testostérone se situe entre ces limites (2.3 à 3.5 ng/ml), et qui présentent simultanément des symptômes compatibles avec un DT, qu’un test thérapeutique par la testostérone peut être envisagé pendant une durée de 3 à 6 mois. Au-delà de ce délai, le traitement par la testostérone ne serait poursuivi qu’en cas de bénéfice thérapeutique significatif (1)

Les recommandations de l’ICSM sont résumées dans la figure ci-dessous

Les recommandations de l’ICSM

II - Prévalence du déficit en testostérone chez les hommes avec DE et effets du traitement par Testostérone

La prévalence du déficit en testostérone augmente avec l’age, et c’est aussi le cas de celle de plusieurs dysfonctions sexuelles masculines, particulièrement Dysfonction érectile (DE) et manque d’intérêt sexuel. La testostérone étant impliquée dans le contrôle du désir et des érections (2), il était logique d’évoquer  le rôle du vieillissement hormonal dans le vieillissement sexuel masculin. Ce rôle n’a pas cependant été confirmé formellement jusqu’à présent, car peu d’études ont trouvé des corrélations significatives entre testostérone et paramètres sexuels chez les hommes âgés. De plus, en tel cas ces corrélations ont disparu lorsque les données ont été ajustées en fonction de l’age (2).

Une méta-analyse des 9 plus grandes séries de déterminations systématiques de la testostérone chez des hommes avec DE (2) conclut à une prévalence d’hypogonadismes de 7.8%, cependant plus élevée après 50 ans, 14.7% (7, 8,9,10,11,12,13,14,15). Mais bien qu’une méta-analyse récente des essais cliniques randomisés avec groupe témoin ait confirmé un effet thérapeutique significatif du traitement par la testostérone sur le désir sexuel et les érections des hommes dont le taux basal de testostérone est inférieur à 12 nmol/l (3.46 ng/ml), tous âges confondus, et quel que soit leur motif de consultation initial (16) le même traitement par la testostérone n’a eu qu’une efficacité modeste lorsqu’il a été utilisé seul chez les patients généralement âgés de plus de 50 ans ayant consulté spécifiquement pour DE et chez qui le bilan avait découvert un déficit en testostérone: la compilation des 8 principales études observationnelles (8,12,13,18,19,20,21,22) , dans la mesure où l’on ne dispose pas d’études contre placebo chez ce type de patients, montre qu’il n’en a franchement amélioré que 36%, ce qui est très inférieur à ce qu’on observe dans la population des hypogonadiques jeunes, chez qui a été démontrée l’importance de la testostérone dans le contrôle de la fonction sexuelle masculine.  Ceci suggère que le déficit en testostérone qu’on trouve chez certains hommes avec DE n’est pas toujours la vraie, ou tout au moins la seule cause de la DE.

III - Quels sont les raisons des résultats relativement décevant de la testostérone utilisée seule chez les hommes avec DE et DT ?

Il faut en effet rappeler que seuil de testostérone circulante requis pour un plein effet de la testostérone sur le désir et les érections peut être aussi bas que 7 nmol/l (2 ng/ml) chez certains hommes, bien qu’il semble plus élevé chez beaucoup d’autres (23,24,25,26) . Il faut aussi tenir compte de la labilité de la testostérone circulante, et ne pas conclure à un déficit  sans avoir vérifié un taux abaissé par un second dosage. La compilation de 3 séries ayant systématiquement contrôlé de cette façon les valeurs basses a trouvé qu’un second dosage était normal dans 29% des cas (8,12,27). Mais ce sont principalement les facteurs associés, particulièrement vasculaires, qui expliquent les fréquents échecs du traitement hormonal. Nous avons particulièrement trouvé des anomalies sévères des artères péniennes chez 42% de nos patients avec DE et déficit en testostérone (8), et il est probable qu’une proportion plus importante encore était affectée de dysfonction endothéliale.

Il est aussi vraisemblable que dans certains cas le taux faible de testostérone est plus une conséquence que la cause de la DE. En effet, deux études (11,13) ont observé une normalisation des taux de testostérone en cas de succès de traitements non hormonaux de la DE, comme injections intracaverneuses ou Inhibiteurs de la Phosphodiestérase de type V (IPDE5). Dans ces cas la diminution de la testostérone était probablement consécutive à la diminution de l’activité sexuelle, qui stimule physiologiquement sa production, ou au stress et à la dépression souvent induits par la DE, par l’effet inhibiteur que peuvent exercer ces deux derniers facteurs sur le contrôle hypothalamique de la sécrétion de LH, comme cela a été démontré dans d’autres types de stress. Carosa et coll (11)  ont particulièrement observé chez les patients avec DE une diminution de la bioactivité de LH, potentiellement secondaire à une modification de la sécrétion  pulsatile de la LHRH hypothalamique, laquelle se corrigea également avec le succès de traitements non hormonaux de la DE.

Enfin  le DT pourrait lui-même avoir contribué à la survenue des comorbidités qui rendent le traitement par la testostérone moins efficace. Cela est suggéré par l’association fréquente, et statistiquement significative de la DT avec l’obésité et le  syndrome métabolique : 58 % des hommes avec DE sont obèses, et chez ces hommes l’obésité est associée à des taux faibles de TT, TB et TL, ainsi qu’à une insuffisance de l’apport artériel du pénis selon l’écho-doppler (28). Plusieurs études récentes ont confirmé la relation entre DT et obésité (29,30,31,32) ou augmentation du périmètre abdominal (33).. De même, le déficit en testostérone est significativement associé à chacune des composantes individuelles du syndrome métabolique, incluant l’augmentation de la résistance à l’insuline, le diabète de type II et les anomalies lipidiques, qui constituent toutes un terrain favorable à la survenue de pathologies cardio-vasculaires (34,35,36). L’hypogonadisme est même prédictif de la survenue du diabète de type II et du syndrome métabolique dans les études longitudinales, y compris chez les hommes maigres au départ (34) et, chez les hommes traités pour un cancer de la prostate, le traitement par  privation androgénique (anti-androgènes) induit rapidement une résistance à l’insuline, un syndrome métabolique et des évènements cardio-vasculaires parfois graves (37).
En conséquence, l’une des principales causes de l’absence d’amélioration de la DE après un traitement par testostérone chez les hommes avec DE et déficit en testostérone, pourrait être le fait que ce traitement androgénique arrive trop tard, c'est-à-dire au moment où le déficit en testostérone a déjà altéré de façon plus ou moins irréversible la fonction endothéliale et vasculaire, en partie par l’intermédiaire de ses effets sur la résistance à l’insuline et le syndrome métabolique.

IV - Quel est dans ce cas la justification d’un dosage systématique de la Testostérone dans la DE ?

Ce taux de succès limité du seul traitement androgénique a amené certains à se demander s’il fallait encore rechercher un hypogonadisme avant de traiter un homme pour DE. Pourquoi ne pas les traiter directement avec IPDE5, puisque ceux-ci se sont montrés efficaces dans  des cas d’échec du traitement par la testostérone (17).Tant l’expérience clinique que l’analyse de la littérature (38) montrent qu’il y a au moins 4 raisons de continuer de doser systématiquement la testostérone chez les hommes avec DE, et de les supplémenter en cette hormone si son taux est abaissé:

  1. Même si le succès de ce traitement n’est pas garanti, normaliser la testostérone est l’une des rares possibilités dont on dispose en cas de DE pour restaurer des érections spontanées (2),et donc éviter au couple d’avoir à programmer ses rapports sexuels comme ce doit être le cas avec tous les autres traitements pharmacologiques, ce qui est précieux pour beaucoup d’hommes et encore plus de partenaires.
  2. Le traitement par la testostérone est également la seule possibilité de restaurer le désir sexuel, souvent diminué chez les sujets porteurs d’un déficit en testostérone, ce qui est une cause fréquente d’abandon du traitement par IPDE5 (39,40).
  3. Restaurer un taux normal de testostérone peut aussi améliorer d’autres symptômes associés à l’hypogonadisme, comme manque d’énergie, et troubles de l’humeur (41,42).
  4. Enfin des données récentes suggèrent qu’un taux minimal de testostérone pourrait être nécessaire chez certains hommes pour une pleine efficacité des IPDE5 (38,41,42,43,44), ce qui suggère que  la testostérone pourrait avoir un impact périphérique sur la fonction érectile de l’homme, comme c’est le cas chez l’animal.

V - Les Traitements combinés Testostérone et IPDE5

Il a en effet été montré chez les rongeurs que les androgènes modulent l’expression des Nitric Oxyde Synthases tant endothéliale que neuronale, ainsi que l’expression du gène de la PDE5 (ce qui a également été confirmé récemment chez l’homme pour cette dernière) (45,46). La castration entraîne chez ces animaux des altérations majeures de la structure des corps caverneux, et une impuissance par dysfonction veino-occlusive corrigée par la testostérone mais pas par les IPDE5 (46). Plusieurs expérimentations récentes ont aussi fourni des arguments en faveur d’un effet modulateur de la testostérone sur la fonction des artères sexuelles humaines. Mesurée par doppler couleur, la vitesse systolique maximale des artères caverneuses a été trouvée significativement diminuée chez des sujets avec DE et hypogonadisme sévère, mais sans aucun indice d’athéromatose, puis elle s’est normalisée sous l’effet d’une substitution androgénique (47). Dans  une autre étude la vitesse systolique maximale a été trouvée corrélée au taux circulant de testostérone libre (48), et dans une troisième elle a augmenté après supplémentation en testostérone chez des hommes avec DE et taux circulant de testostérone normal faible (49).

Plusieurs études ouvertes ont par ailleurs rapporté une prévalence élevée de taux abaissés ou limites de testostérone chez les hommes avec DE ne répondant pas aux IPDE5 (41,42,43,50),et dans plus de 50% de ces cas une amélioration de leur réponse aux IPDE5 suite à l’association d’un traitement par la testostérone (41,42,43). Deux études ayant comparé en double insu contre placebo l’administration de testostérone à celle d’un placebo ont fourni des arguments plus solides en faveur de cette hypothèse de la nécessité d’un taux minimal de testostérone pour un plein effet des inhibiteurs de la PDE5, sans cependant permettre de la confirmer définitivement. En effet l’étude d’Aversa (49) n’avait inclus que 20 patients, étudiés seulement 4 semaines, tandis que dans celle de Shabsigh (51), qui avait inclus 76 sujets traités 12 semaines, la supériorité du gel de testostérone sur le gel placebo n’avait été statistiquement significative que pendant les 4 premières des 12 semaines de traitement. Plus récemment, notre équipe a conçu et coordonné en Europe une étude multicentrique en double insu contre placebo qui a inclus 173 hommes avec DE et  TT £ 4 ng/ml ou TB < 1 ng/ml qui ne répondaient pas aux I-PDE5 pris à la demande (52). La non réponse fut confirmée après 4 semaines de prise quotidienne de Tadalafil 10 mg. Par rapport au groupe gel placebo, l’addition de testostérone par gel trans-cutané n’améliora significativement la réponse au Tadalafil que chez les patients qui avaient une TT basale £ 3 ng/ml ou une TB £ 0.6 ng/ml par apport à un gel placebo. Chez les hommes qui avaient des taux basaux de TT > 3 ng/ml, l’amélioration sous gel de testostérone ne fut pas significative, mais le Tadalafil pris quotidiennement à raison de 10 mg  récupéra à soi seul une partie des échecs des I-PDE5 pris à la demande.

En pratique, le traitement combiné par Testostérone et IPDE5 est donc souvent indiqué chez les patients avec DE et DT, tout particulièrement chez les hommes de plus de 50 ans chez qui la DE n’est pas uniquement en relation avec le déficit en testostérone mais aussi, et parfois de façon prédominante, avec l’altération de la fonction vasculaire pénienne (38). Il semble cependant que l’adjonction de testostérone n’aie toutes les chances d’être efficace que chez les hommes dont le taux de TT est < 3 ng/ml.

VI - Conclusion

En conclusion, bien que le déficit en testostérone puisse ne pas être la cause de la DE dans tous les cas auxquels il est associé, il est impératif de doser la testostérone en cas de DE après 50 ans. Le traitement par la testostérone peut en effet apporter plusieurs bénéfices spécifiques, même s’il faut souvent l’associer aux IPDE5 pour obtenir un plein effet du fait de la fréquence de facteurs vasculaires associés.  En cas d’échec des IPDE5, il faut savoir évoquer la possible responsabilité d’un déficit en testostérone, car sa compensation est susceptible de potentialiser l’effet des IPDE5. Il y a aujourd’hui souvent indication à un traitement combiné testostérone-IPDE5 dans la DE du sujet âgé.

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