Traitements pharmacologiques

Dysfonction érectile et dysfonction endothéliale : l’interface entre Médecine Sexuelle et Médecine Interne.

Analyse par Jacques Buvat, Lille, France

Le journal Current Pharmaceutical Design a publié en 2008 un numéro spécial d’intérêt exceptionnel pour les spécialistes en Médecine Sexuelle, sous la coordination du Pr Antonio Aversa (volume 14, n° 35). J’en recommande fortement la lecture à tous ceux qui s’intéressent aux traitements de l’avenir en matière de dysfonction érectile.

Les avancées de la génomique et de la protéomique ont permis de découvrir de nombreux rôles physiologiques à l’endothélium : il module le tonus vasomoteur, régule la circulation des cellules et des nutriments, maintient la fluidité du sang, contribue à un équilibre local entre médiateurs pro et anti-inflammatoires ainsi qu’entre activités pro et anticoagulantes, participe à la création des néo-vaisseaux sanguins, et subit l’apoptose (mort cellulaire programmée). Une telle diversité permet une grande flexibilité de ses actions avec capacité de répondre de façon individualisée aux besoins des tissus sous-jacents.

La dysfonction endothéliale survient dans toute une série de pathologies du registre de la Médecine Interne : artériosclérose, hypercholestérolémie, diabète de type II, syndrome métabolique, hypertension artérielle, insuffisance cardiaque, tabagisme, excès de drogues « récréationnelles ». Dans toutes ces affections, l’incidence des dysfonctions érectiles (DE) est grandement augmentée. La relation réciproque qui existe entre dysfonction endothéliale et Médecine Sexuelle est basée sur le consensus scientifique que DE, hyperplasie bénigne de la prostate et maladie de La Peyronie sont des affections à participation vasculaire, dont la dysfonction endothéliale constitue l’un des facteurs étiologiques communs.

Les molécules qui améliorent la fonction endothéliale (hypotenseurs, statines, anti oxydants etc.) ralentissent la progression de l’artériosclérose, mais n’améliorent que discrètement la DE elle-même dans la mesure où elles manquent de spécificité d’action au niveau de la vascularisation du pénis et de ses cellules musculaires lisses. Les inhibiteurs de la phosphodiestérase de type V (IPDE5) pris à la demande ont révolutionné le traitement de la DE. Le Sildénafil commença sa carrière comme une alternative potentielle aux composés nitrés oraux pour le traitement de l’angine de poitrine stable, mais sa demi vie courte et le caractère seulement modeste de ses effets hémodynamiques de type nitrate ne furent pas considérés comme un progrès clinique. C’est au cours de l’étude de son intérêt comme anti-angineux que des améliorations de problèmes d’érection ont été rapportés, ce qui a conduit à développer cette molécule comme traitement de la DE il y a environ dix ans. Peu après, la recherche s’est focalisée sur le Vardénafil, qui paraissait plus puissant à certains égards, et sur le Tadalafil qui a la spécificité d’une action prolongée, lesquels appartiennent à la même classe pharmacologique, dans l’espoir de mieux s’adapter aux demandes individuelles des patients. La meilleure acceptabilité de la forme orale, et les taux de succès élevés des trois IPDE5 les ont rapidement transformés en traitement de première intention de la plupart des DE. L’alternative d’une administration quotidienne des IPDE5 suscite aujourd’hui de plus en plus d’intérêt, et est supportée par des études contrôlées d’excellente qualité scientifique.

Ce numéro spécial de Current Pharmaceutical Design s’est focalisé sur les données les plus récentes concernant les corrélations cliniques entre Médecine sexuelle et Médecine interne. Vlachopoulos et coll (The triad : erectile dysfunction – endothelial dysfunction – cardiovascular disease, p 3700-3714) ont fait la revue de la fréquente association dysfonction endothéliale – artériosclérose - DE, suggérant que la présence d’une DE comporte un risque augmenté de problèmes cardiovasculaires ultérieurs. Les symptômes de DE peuvent précéder les symptômes et accidents cardio-vasculaires de trois à quatre ans. Ils concluent à partir de leur revue de la littérature que les symptômes de DE doivent conduire à une évaluation approfondie du risque cardiaque, par l’évaluation des autres facteurs de risque, et par des explorations cardiovasculaires.

Ghiadoni et coll (Non-invasive diagnostic tools for investigating endothelial dysfunction, p 3715-3722) font la revue des tests diagnostiques non invasifs permettant d’explorer la dysfonction endothéliale. Ils nous rappellent qu’aucun de ces tests ne possède une spécificité et une sensibilité suffisantes pour qu’on puisse les utiliser dès à présent en pratique clinique. Ils concluent que ce n’est que lorsqu’on aura pu valider un test de ce type qui soit spécifique et puisse facilement être mis en œuvre, tandis qu’on aura démontré qu’on peut améliorer la dysfonction endothéliale par un traitement pharmacologique, qu’on pourra inclure l’évaluation de la vasodilatation dépendante de l’endothélium dans la liste des explorations cliniques permettant d’évaluer les altérations vasculaires précoces chez les sujets à risque du fait de la présence d’une DE.
Les vaisseaux cérébraux et périphériques sont des tissus cible pour les stéroïdes sexuels, qui jouent un rôle important dans le maintien de la santé de l’endothélium. Les déficits en hormones sexuelles sont, nous dit le Pr Aversa dans son éditorial, associés à la dysfonction endothéliale, la maladie vasculaire et la DE. Traish et coll (The brain, the penis and steroid hormones : clinical correlate with endothelial dysfunction, p 3723-3736) suggèrent que syndrome métabolique, obésité, et diabète de type II sont associées à un déficit en stéroïdes sexuels, et qu’au sein de ces affections ce déficit peut déterminer une dysrégulation de la fonction endothéliale qui contribuerait à la physiopathogénie de la DE. On ne sait pas encore si c’est l’accumulation de tissu adipeux qui diminue la production de testostérone ou si c’est la diminution de la testostérone liée à l’âge qui contribue à l’obésité viscérale et à l’augmentation des maladies cardiovasculaires. L’accumulation de tissu adipeux chez l’homme, et l’augmentation du tour de taille semblent les principaux mécanismes qui prédisposent aux perturbations métaboliques, au sein desquelles la résistance à l’insuline joue un rôle central. A cet égard, Potenza et Montagnani (Abnormal insulin signaling : early detection of silent coronary arthery disease – erectile dysfunction ? p 3737- 3748) discutent dans ce numéro spécial du rôle physiologique de l’insuline pour une fonction endothéliale correcte. De façon intéressante, elles démontrent que les perturbations de la transmission du message insulinique à la cellule conduisent à la résistance à l’insuline et à la dysfonction endothéliale, laquelle précède les modifications structurelles des vaisseaux, et la survenue clinique des complications cardiovasculaires. Elles proposent l’hypothèse selon laquelle la DE est un symptôme sentinelle d’une résistance à l’insuline sous-jacente.

On sait aujourd’hui que l’aldostérone joue un rôle important dans la maladie cardiovasculaire. La prévalence de l’hyperaldostéronisme primaire est d’environ 6 % dans la population générale et augmente jusque 20 % chez les hommes qui ont une hypertension artérielle résistante. Selon Doi et coll, l’aldostérone stimule la voie rho-kinase et pourrait donc détériorer la fonction cardiaque. Des modèles animaux suggèrent également que cette voie rho-kinase est impliquée dans le développement de la DE vasculaire (Park et coll, JSM 2006). Dans ce numéro spécial, Caprio et coll (Mineralocorticoid receptor in endothelial physiology and disease : novel concept in the understanding of erectile dysfunction, p 3740-3757) suggèrent qu’une activation excessive du récepteur minéralo-corticoïde pourrait avoir un impact négatif sur la fonction endothéliale, et jouer de ce fait un rôle dans la physiopathogénie de la DE vasculaire. Dans ces conditions, on peut espérer que l’utilisation des tous derniers antagonistes du récepteur minéralo-corticoïde, qui sont plus sélectifs de certains tissus cibles, puisse être bénéfique dans le traitement des patients qui présentent simultanément une DE et une hypertension. D’autres médicaments cardiovasculaires ont des mécanismes d’action qui impliquent l’endothélium (statines, inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine, antagonistes des récepteurs de l’angiotensine, bétabloqueurs), et on a montré que certains d’entre eux amélioraient l’érection, bien qu’il n’ait pas pour l’instant été démontré de façon formelle que cette action passait par l’endothélium. Après revue critique de la littérature, dans ce numéro spécial Shindel et coll (Drugs designed to improve endothelial function : effect on erectile dysfunction, p 3758-3767) concluent qu’aucune molécule active sur l’endothélium ne peut pour l’instant être recommandée en monothérapie pour le traitement de la DE.

Le rôle des IPDE5 au-delà du traitement de la DE est encore controversé. Il y a un grand débat pour ou contre l’administration quotidienne des IPDE5 pour la réhabilitation de l’endothélium, dans la mesure où il a été démontré qu’après arrêt du traitement l’amélioration de l’érection obtenue par ce schéma d’administration quotidienne ne se maintenait pas plus que celle obtenue par l’administration à la demande. Aversa et coll (Endothelial effects of drugs designed to treat erectile dysfunction, p 3768-3778) discutent cette question, et suggèrent que les IPDE5 ont le potentiel d’améliorer à la fois la DE et la dysfonction endothéliale en cas de prise continue, spécialement chez les patients dont la fonction endothéliale est altérée, sans impact négatif en termes de sécurité d’emploi. Au contraire du traitement de l’hypertension pulmonaire, au niveau duquel le Sildénafil représente une nette économie par comparaison aux médicaments classiques utilisés jusque là par inhalation ou voie intraveineuse, l’utilisation quotidienne des IPDE5 pour traiter la dysfonction érectile et / ou la dysfonction endothéliale risque d’être actuellement limitée par son coût élevé, si l’on tient compte d’une fréquence moyenne des rapports sexuels dépassant rarement à cet âge cinq à six par mois. Si l’efficacité et la sécurité d’emploi de l’administration quotidienne à dose faible confirment l’intérêt de cette approche par rapport à la prise à la demande, et si leurs coûts respectifs se rapprochent, l’administration quotidienne des IPDE5 deviendra une option thérapeutique importante, plus particulièrement chez les patients du domaine de la Médecine interne qui sont porteurs d’une dysfonction endothéliale.